Mercredi 30 août 2023, à partir de 13 h

CANDIDAT : Fiston Ikwa Ndol Mbutiwi

GRADE POSTULÉ : Ph.D.

PROGRAMME : Santé publique

OPTION : Épidémiologie

LIEU : salle 3168 de l’ESPUM ou en vidéoconférence Zoom.

Vérification de la pléiotropie en randomisation mendélienne : Évaluation méthodologique et application à l'estimation de l'effet causal de l'adiposité sur la pression artérielle

Introduction

La randomisation mendélienne (RM) est une approche de plus en plus populaire dans les études observationnelles qui utilise des variants génétiques (habituellement des polymorphismes mononucléotidiques ou single-nucleotide polymorphisms, SNPs) associés à une exposition (hypothèse 1 ou pertinence) comme instruments pour estimer l’effet causal de cette exposition sur une issue, en assumant l’absence de confusion entre l’instrument et l’issue (hypothèse 2 ou indépendance) et l’absence d’un effet de l’instrument sur l’issue en dehors de l’exposition (hypothèse 3 ou restriction d’exclusion). Cependant, la validité des résultats de la RM est menacée par la pléiotropie, phénomène biologique par lequel un SNP affecte distinctement l’exposition et l’issue, qui est l’une des principales causes de violation de la restriction d’exclusion. Cette thèse examine certains défis méthodologiques pratiques de la RM relatifs à la vérification de la restriction d’exclusion et à la validité des résultats à travers trois principaux objectifs : 1) cartographier comment les chercheurs en RM préviennent, détectent et/ou contrôlent, et discutent des violations potentielles de la restriction d'exclusion dues notamment à la pléiotropie ; 2) évaluer la performance de la méthode basée sur la confusion positive, qui compare les estimés ponctuels de l’effet de l’exposition sur l’issue obtenus par la RM et par la régression conventionnelle, dans la détection des instruments invalides dans plusieurs contextes pratiques d’études de RM ; et 3) examiner l’impact des méthodes courantes de gestion de la médication antihypertensive dans les études de RM modélisant la pression artérielle (PA) sur l'estimation de l’effet causal et la détection des violations potentielles de la restriction d'exclusion.

Méthodes

Pour l’objectif 1, une revue de littérature de 128 études de RM ayant utilisé au moins un SNP sur le gène FTO (fat mass and obesity-associated) comme instrument de l’indice de masse corporelle (IMC) a été réalisée. La façon dont les auteurs préviennent, évaluent ou contrôlent, et discutent des violations potentielles de la restriction d’exclusion dues notamment à la pléiotropie a été examinée. Pour l’objectif 2, une étude de simulation statistique considérant des contextes d’études de RM utilisant comme instrument un SNP ou un score de risque génétique (genetic risk score, GRS), une issue continue ou binaire, dans des scénarios évaluant l’impact de la taille de l’échantillon et du type de pléiotropie (indirect ou direct), a été réalisée. La performance de la méthode basée sur la confusion positive a été définie comme le pourcentage de jeux de données simulés dans lesquels la méthode détectait des instruments invalides. Pour l’objectif 3, une étude de RM de l’association entre l’IMC et la PA systolique (PAS) a été réalisée. Les méthodes de gestion de la médication antihypertensive examinées étaient : (i) pas de correction, (ii) inclure la médication dans les modèles comme une covariable d’ajustement, (iii) exclure de l’analyse les sujets traités aux antihypertenseurs, (iv) ajouter une valeur constante de 15 mm Hg aux valeurs mesurées de la PAS chez les sujets traités aux antihypertenseurs, et (v) utiliser comme issue un indicateur binaire de l'hypertension.

Résultats

Il existe une pléthore de méthodes utilisées dans les études de RM dont certaines peuvent être sous-optimales à prévenir, détecter ou contrôler le biais dû à l’inclusion des SNPs pléiotropiques. Les simulations statistiques montrent qu’en RM utilisant un SNP comme instrument, la méthode basée sur la confusion positive est performante à détecter l’invalidité de l’instrument lorsque la pléiotropie est directe plutôt qu’indirecte, indépendamment de l’issue, mais la performance de la méthode s’améliore avec l’augmentation de taille de l’échantillon. En revanche, la méthode est moins performante à détecter l’invalidité lorsque l’instrument est un GRS, mais sa performance augmente avec la proportion des SNPs invalides inclus dans le GRS. Enfin, les estimations de la RM varient énormément selon la stratégie de gestion de la médication antihypertensive choisie, contrairement à la détection des violations de la restriction d’exclusion qui n’en est pas affectée.

Conclusion

Cette thèse met de l’avant certaines difficultés méthodologiques dans les applications de la RM et l’importance de la triangulation de plusieurs méthodes dans la vérification des hypothèses de RM. Le champ de la RM est en plein essor, et des nouvelles méthodes sont souvent proposées. Il devient important non seulement de les évaluer, mais aussi d’en détailler l’utilisation et les hypothèses sous-jacentes pour une utilisation optimale en complément aux méthodes existantes.

Mots-clés : Randomisation mendélienne, indice de masse corporelle, pléiotropie, restriction d’exclusion, méthode de falsification, confusion positive, pression artérielle, hypertension, médication antihypertensive, FTO.

Introduction

Mendelian randomization (MR) is an increasingly popular technique in observational studies that uses genetic variants (usually single-nucleotide polymorphisms, SNPs) associated with an exposure (Assumption 1 or relevance) as instruments to estimate the causal effect of that exposure on an outcome, assuming no confounding between the instrument and the outcome (Assumption 2 or independence) and no effect of the instrument on the outcome outside of its association with the exposure (Assumption 3 or exclusion restriction). However, the validity of the MR results is challenged by pleiotropy, the biological phenomenon whereby a SNP distinctly affects the exposure and the outcome, which is one of the leading causes of violation of the exclusion restriction assumption. This thesis examines some practical MR methodological challenges related to the assessment of the exclusion restriction and the validity of MR results through three main objectives: 1) to examine how MR researchers prevent, detect, and/or control for, and discuss potential violations of the exclusion restriction due especially to pleiotropy; 2) to evaluate the performance of the leveraging positive confounding (LPC) method that compares the MR and the conventional point estimates in detecting invalid instruments in several practical MR settings; and 3) to examine the impact of commonly used methods of accounting for antihypertensive medication in MR studies modeling blood pressure (BP) on the estimation of the causal effect and the detection of potential violations of the exclusion restriction.

Methods

For Objective 1, a literature review of 128 MR studies that used at least one SNP in the fat mass and obesity-associated (FTO) gene as an instrument for body mass index (BMI) was conducted to examined how the authors prevent, detect, or control, and discuss potential violations of the exclusion restriction, especially due to pleiotropy. For Objective 2, a simulation study considering MR analyse settings using single SNP or genetic risk score (GRS) as an instrument, continuous or binary outcome, in scenarios evaluating the impact of sample size and type of pleiotropy (indirect vs. direct) was performed. The performance of the LPC method was assessed as the percentage of simulated datasets in which the LPC method detected invalid instruments. For Objective 3, an MR study of the association between BMI and systolic BP (SBP) was performed. The methods for accounting for antihypertensive medication examined were: (i) no adjustment, (ii) include medication in the models as an adjustment covariate, (iii) exclude from the analysis subjects treated with antihypertensive medication, (iv) add a constant value of 15 mm Hg to the measured values of SBP in subjects using antihypertensive medication, and (v) use as outcome a binary indicator of hypertension.

Results

There exists a plethora of methods used in MR studies, some of which may be suboptimal for preventing, detecting, or controlling for bias due to the inclusion of pleiotropic SNPs. Statistical simulations show that in MR using single SNP as an instrument, the LPC method performs better at detecting invalidity of the instrument when the pleiotropy is direct than indirect, regardless of the outcome, although the performance of the method improves with increasing sample size. In contrast, the method performs less well in detecting invalidity when the instrument is a GRS, but its performance increases with the proportion of invalid SNPs included in the GRS. Finally, MR estimates change greatly depending on the chosen strategy of accounting for antihypertensive medication in contrast to the detection of exclusion restriction violations which is not impacted.

Conclusion

This present thesis highlights some of the methodological challenges in MR applications and the importance of triangulating multiple methods when assessing the MR assumptions. The MR field is booming, and new methods are often proposed. Therefore, it is important to evaluate these methods as well as to detail their application and underlying assumptions for optimal use as a complement to existing methods.

Keywords: Mendelian randomization, body mass index, pleiotropy, exclusion restriction, falsification method, net positive confounding, blood pressure, hypertension, antihypertensive medication, FTO.