Mardi 27 avril 2021 de 09 h 30 à 12 h 30

CANDIDAT : Michel Bteich

GRADE POSTULÉ : Ph.D.

PROGRAMME : Santé publique

OPTION : Toxicologie et analyse du risque

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Développement et validation de modèles in silico pour évaluer la variation de clairance hépatique des médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques.

RÉSUMÉ:  

La prédiction des paramètres pharmacocinétiques/toxicocinétiques (PK/TK), tels que la clairance intrinsèque (CLint) et la clairance hépatique (CLh) des médicaments, demeure un défi majeur en modélisation quantitative. La captation hépatique facilitée par l’albumine (ALB) représente clairement une violation de « l’hypothèse du médicament libre ». Par ailleurs, certains médicaments peuvent se lier fortement à plusieurs protéines plasmatiques telles que l’ALB et l’alpha-1-glycoprotéine acide (AGP). Cependant, aucune étude n’a été faite pour simuler la différence entre les effets de la forte liaison d’un même médicament à l’ALB et de celle à l’AGP.

Le premier objectif de cette thèse est de proposer un arbre décisionnel pour faciliter la sélection des approches prédictives appropriées de CLh_{in vivo} pour des médicaments ayant des caractéristiques différentes. Le second est d’évaluer les répercussions de fortes liaisons à l’ALB et à l’AGP sur la CLh des médicaments perampanel (PER) et fluoxétine (FLU). Et, le dernier est de développer et de valider un nouveau modèle prédictif de CLh pour les xénobiotiques qui se lient fortement à l’ALB ainsi qu’à l’AGP.

Dans un premier temps, six modèles d’extrapolation in vitro-in vivo (IVIVE) ont été utilisés pour prédire lesdits paramètres pour 19 médicaments (substrats des transporteurs membranaires). Après une comparaison statistique, l’approche 2 (c’est-à-dire « fup-adjusted model ») qui se base sur la captation hépatique facilitée par l’ALB, avait la meilleure performance prédictive. L’approche 5 (c’est-à-dire « Extended Clearance Model ») qui se base sur le transport facilité, en était une très pertinente à appliquer pour les substrats de transporteurs membranaires. Ainsi, un arbre décisionnel a été proposé pour choisir judicieusement la meilleure approche IVIVE de CLh_{in vivo} pour chaque xénobiotique en présence de l’ALB.

Dans un deuxième temps, les médicaments PER et FLU ont été sélectionnés à partir d’une collecte de données (N= 1907 médicaments) en fonction de certains critères (métabolisme exclusif dans le foie, haute affinité pour l’ALB et l’AGP, avoir un ratio de liaison à l’AGP sur celle à l’ALB proche de l’unité, etc.). Des expériences sur des foies isolés et perfusés de rats (IPRL) ont été faites, en présence et en absence des protéines ALB et AGP (c’est-à-dire quatre scénarios IPRL). Les différents paramètres Vmax, Km et Km, u ont été obtenus du modèle Michaelis-Menten. À de faibles concentrations libres de PER et FLU (c’est-à-dire à des concentrations thérapeutiques) et en présence des protéines plasmatiques, les valeurs de CLint non liée ont augmenté pour PER (avec l’ALB et le mélange des deux protéines (MIX)) et FLU (avec l’ALB, l’AGP et le MIX) par rapport à celles obtenues du scénario sans protéine (sauf pour PER avec AGP, lesdites valeurs ont diminué). Cette augmentation de CLint non liée indique l’occurrence d’une facilitation de la captation hépatique de médicaments par l’ALB ou l’AGP.

Dans un dernier temps, une nouvelle approche prédictive de CLh (approche WO-to-MIX) est développée en se basant sur une nouvelle notion de liaison fractionnelle, et en intégrant dans le « fup-adjusted model » de nouveaux paramètres tels que la fraction liée à l’ALB (fB-ALB) et celle liée à l’AGP (fB-AGP) à partir du scénario MIX. Ensuite, les paramètres Vmax et Km obtenus in situ des expériences IPRL sans protéines (pour PER et FLU) ont été utilisés en combinaison avec le paramètre intrant de la fraction libre ajustée (fup-adjusted) pour le « fup-adjusted model » ou avec la fraction libre (fup) pour le « well-stirred model ». Une comparaison des performances prédictives globales des deux modèles a été faite. Les performances prédictives du nouveau modèle étaient prometteuses, en particulier pour FLU qui montrait le plus haut degré de captation hépatique médiée par l’ALB, par rapport au modèle conventionnel. Néanmoins, le modèle conventionnel reste utile à utiliser pour les médicaments comme PER. L’exactitude de prédiction était inférieure pour ce dernier médicament, probablement parce que la captation hépatique par l’ALB ne semble pas être maximale et, par conséquent, l’utilisation de fup-adjusted a surestimé la CLhin vivo. Par conséquent, plus de travail est nécessaire en particulier pour PER.

Cette thèse démontre qu’une seule approche générique pour prédire la CLh n’existe pas. Néanmoins, les résultats de cette thèse contribuent à : 1) mieux comprendre les répercussions sur les paramètres PK/TK de la forte liaison des médicaments à l’ALB et à l’AGP ; et 2) choisir la meilleure approche prédictive de CLh sur la base de l’affinité du xénobiotique (médicament ou contaminant) pour chacune des protéines plasmatiques. Ces approches IVIVE pour la CLh pourront être intégrées dans des modèles PK/TK à base physiologique pour les xénobiotiques afin d’améliorer la prédiction de leur pharmacocinétique et d’accélérer le processus de développement de médicaments.

Mots-clés : Clairance hépatique, fortes liaisons aux protéines plasmatiques, interactions pharmacocinétiques, albumine, alpha-1-glycoprotéine acide, captation facilitée par la protéine, transporteurs membranaires, extrapolation in vitro-in vivo, foie isolé et perfusé du rat.