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/ École de santé publique

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Avis de soutenance de thèse de Sandrine Chebekoue Takoua

Développement de seuils toxicologiques et prédiction de doses internes pour l’exposition professionnelle aux substances organiques à partir de leurs structures moléculaires

Vendredi 22 février de 13 h à 16 h, salle 3019, Pavillon 7101 avenue du Parc 

CANDIDAT : Sandrine Chebekoue Takoua

GRADE POSTULÉ : Ph.D.

PROGRAMME : Santé publique

OPTION : Toxicologie et analyse du risque


JURY

Michèle Bouchard, Présidente-rapporteuse     

Kannan Krishnan,  Directeur de recherche

Marc Baril, Membre du jury              

Laurie H.M. Chan, Examinateur externe, Université d’Ottawa

Lise Goulet, Représentante du doyen


RÉSUMÉ : 

Les valeurs limites d’exposition professionnelle (VLEP) constituent des instruments importants pour protéger les travailleurs et caractériser des risques sanitaires. Plusieurs substances organiques retrouvées dans l’air ambiant des lieux professionnels ne possèdent pas de VLEP. L’objectif de la recherche effectuée dans le cadre de cette thèse était de développer des outils et modèles pharmacocinétiques, en utilisant la structure moléculaire, pour permettre la caractérisation des risques sanitaires associés aux substances organiques sans VLEP. Ainsi, les trois sous-objectifs suivants furent identifiés : i) développer des seuils de préoccupation toxicologique basés sur la dose absorbée pour usage en milieu professionnel (OTTC); ii) développer un cadre d’analyse pour la modélisation intégrée QPPR-PBPK chez l’humain pour les prédictions à haut débit de la pharmacocinétique de substances organiques inhalées; iii) développer des OTTC et des modèles prédictifs de valeurs limites provisoires pour l’exposition professionnelle, tous basés sur la dose interne d’exposition (DI).Pour ce faire, un jeu de données pour 280 substances organiques a été constitué avec les données sur leurs VLEP-8h recommandées en 2016 par l’American Conference of Governmental Industrial Hygienists, et leurs propriétés physico-chimiques (c.-à-d. coefficients de partage (P) n-octanol:eau (Log Pow) et air:eau (Paw), poids moléculaire (MW), pression de vapeur (VP), classification de Cramer). Pour chaque substance, les Log Pow, MW et VP ont été utilisés pour prédire le Psang:air (Pba). Ce dernier était combiné à la solubilité dans l’eau et au taux de ventilation pour prédire la dose absorbée de chaque substance par un travailleur.

Ensuite, des analyses de distribution ont permis d’établir des OTTC. Pour raffiner les OTTC, un cadre d’analyse pour la modélisation intégrée QPPR-PBPK chez l’humain a été développé pour prédire la pharmacocinétique des substances en mode ‘batch’. Les modèles ont été paramétrisés à l’aide du Pba, de la clairance hépatique (CLh) et du Ptissu:air, tous prédits en utilisant la structure moléculaire des substances. Les Ptissu:air ont été estimés avec le Paw et les données sur la composition en eau et lipides des tissus. La CLh a été estimée avec le volume de distribution et le taux d’élimination de premier ordre. Les modèles développés ont été validés en évaluant la fiabilité des DI prédites, par le biais d’analyses croisées de l’incertitude et de la sensibilité. Ce cadre de modélisation a donc été utilisé pour prédire des DI et raffiner les OTTC afin d’établir des OTTC basés sur la DI. Des modèles ont aussi été développés pour prédire des valeurs limites provisoires basées sur la DI.

Ainsi, pour la première fois, les résultats de cette recherche ont permis d’appliquer le concept du TTC pour développer des seuils toxicologiques en utilisant la structure moléculaire des substances, afin de permettre des évaluations préliminaires du risque sanitaire et la priorisation des substances sans VLEP en milieu de travail.